Obama leistete seinen Amtseid für den Senat am 4. Januar 2005. In seinen ersten Monaten im Amt wendete er viel Zeit dafür auf, sich in seinen Posten einzuarbeiten und verzichtete auf öffentlichkeitswirksame Aktionen. Er zog Kritik der Parteilinken auf sich, als er Condoleezza Rice als Außenministerin mitwählte. Im März 2005 kündigte er an, sein eigenes Political Action Committee zu gründen, ein vergleichsweise früher Schritt.
In den Jahren 2005 und 2006 initiierte Obama 152 Entwürfe und Beschlüsse und unterstützte weitere 427. Seine erste Gesetzesinitiative kündigte er im März 2005 an der Southern Illinois University Edwardsville an. Der Higher Education Opportunity through Pell Grant Expansion Act of 2005 (HOPE Act) sollte den Maximalbetrag der Pell Grants anheben. Pell Grants helfen Collegestudenten, ihre Collegegebühren zu zahlen. Der Entwurf kam aber nie im Senat zur Abstimmung.
Am 30. Januar 2007 initiierte Obama den Iraq War De-Escalation Act, einen Plan für einen etappenweisen Rückzug amerikanischer Truppen aus dem Irak bis zum 31. März 2008.
Obama war Mitglied folgender Ausschüsse im Senat: Außenpolitische Beziehungen, Gesundheit, Bildung, Arbeit und Renten, Heimatschutz und staatliche Angelegenheiten und Angelegenheiten der Veteranen.